近日，国家药品监督管理局正式批准北京鞍石生物科技股份有限公司（以下简称鞍石生物科技）自主研发的1类创新药伯瑞替尼肠溶胶囊（以下简称伯瑞替尼）用于脑胶质瘤。

伯瑞替尼是一款高选择性小分子MET激酶抑制剂，此前已于2023年11月获批非小细胞肺癌适应症。伯瑞替尼脑胶质瘤适应症由中国工程院院士、首都医科大学附属北京天坛医院神经外科学中心主任江涛与鞍石生物科技共同研发。江涛院士与鞍石生物科技董事长石和鹏博士同为大兴区“新国门”领军人才。

鞍石生物科技总部位于大兴机场临空区北京自贸区创新服务中心，伯瑞替尼的研发由其全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司具体承担。大兴融媒记者采访一线研发人员，探寻伯瑞替尼的诞生经过。

十年前的火花与出发

胶质细胞瘤起源于神经胶质细胞，是一种低龄化恶性肿瘤。据统计，患者中位年龄只有三四十岁，恶性胶质瘤5年总生存率只有7%，患者从发病到离世往往只有一年多时间。此前，这种癌症只能以手术治疗为主，放疗、化疗为辅，但临床效果不尽如人意。

近年来，随着基因检测技术的不断发展、完善和应用，靶向治疗被认为是未来脑胶质瘤治疗的新希望。2021年，世界卫生组织更新发布中枢神经系统肿瘤分类标准，纳入了新的分子标志物，鼓励将分子诊断新技术、新方法用于临床。

根据世界卫生组织统计，脑相关疾病是所有疾病里社会负担最大的，占28%。早在2004年，刚刚学成归国的江涛启动了针对脑胶质瘤治疗的研究，开始收集患者样本。在他看来，这种恶性肿瘤多发于青壮年男性，对患者本人和家庭都是沉重的负担和打击，作为一名医务工作者，有义务去攻克这座高山。

十年后的2014年，江涛的研究发现，“ZM融合基因”是胶质母细胞瘤恶性进展的关键驱动因子，为药物靶向治疗提供了理论依据。这一成果也成为鞍石生物科技与江涛院士两支团队的合作起点。“我看完论文，觉得是没问题的。”石和鹏回忆起10年前的经过，“我们对药很熟悉，但是对江院士的理论也是一个由怀疑到相信的过程。”就这样，一支医学团队和一支药学团队开始合作攀登高峰。

“小分子靶向药物如何透过血脑屏障，作用到颅内肿瘤？”江涛介绍了研发过程中的巨大挑战：血脑屏障是保护大脑的特殊屏障，位于血管和大脑之间，像一道过滤器，确保只有对大脑有益的物质能够进入。然而，当药物或治疗方法需要到达大脑时，血脑屏障反而成了阻碍。

两支团队一起在实验室里反复探索，不但解决了这个问题，也为其他需要突破血脑屏障的药物提供了思路。江涛回忆，在药物临床试验实施过程中，第一个入组临床试验的患者给团队留下的印象最为深刻，这个患者经历过痛苦的2次手术和放化疗，肿瘤仍然复发，应用伯瑞替尼4周后，肿瘤明显缩小，复发后生存期达18个月，是平均生存期的3倍。这例患者的成功获益，让两支团队对伯瑞替尼更有信心。

共同信念与双向奔赴

脑胶质瘤适应症获批后，石和鹏心里五味杂陈，与江涛团队双向奔赴的十年历历在目。第二天，他发了一条朋友圈，历数研发过程中三个最大的困难。

2016年，项目开始做Ⅰ期临床试验。“那时候，看见一例有效就很兴奋，其他无效的病例，也不一定会跟最终结果挂钩。但真正到了Ⅱ/Ⅲ期临床，压力是非常大的，只要连续出现无效病例，就意味着你完了。”石和鹏回忆起一连串抉择：关键注册临床怎么设计？目标人群怎么选？单臂还是对照？主要终点选什么？伯瑞替尼是全球首发，意味着没有规律可循，也没有经验参照。石和鹏表示，伯瑞替尼的研发就像在深山密林中开路，从技术路线到研究方法都是全新探索，需要与临床密切配合。

“江院士的原理是成立的，初期的试验也对病症有效，但要把这些转化为成品药物，还得经过很长的路。”鞍石生物科技副总裁、首席技术官张培龙告诉记者，药物不仅要突破血脑屏障到达病灶，同时还要确保吸收效果。“解决完这对矛盾还不算完，临床用药方案怎么确定？批量生产工艺流程怎么设计？”张培龙介绍，团队打破常规，在临床试验之前就开始了对药物剂型的研究，最终确定使用肠溶胶囊。

第二个困难来自新冠肺炎疫情。“Ⅲ期临床试验第一年，我们入组了43%的患者。第二年新冠来袭，余下57%患者，用了近三年时间入组。”石和鹏回忆道，他们想尽各种办法，到医院给研究者打气。鞍石生物科技临床协调总监张必思的任务就是找到患者、服务患者，“脑胶质瘤是相对罕见的疾病，患者不好找，我们在全国19家研究中心开展临床试验，查病理报告、筛选患者，并邀请他们入组”。张必思回忆起临床试验的经历：“新冠疫情期间，患者就医、定期访视、药物配送等都面临很大困难，形势逼我们想办法，好在临床试验‘虽迟但到’，我们总算熬过来了。”

临床试验的迟滞，带来了第三个也是更危险的困难。“资金链断裂，这个压力无比巨大，像黑夜完全笼罩住你”，石和鹏说。依靠科学创新核心竞争力和战略布局能力，鞍石生物科技终于挺过了难关，于2023年底完成了B轮10亿元人民币融资，实现“逆势而上”。

新质生产力的优等生

今年全国两会上，政府工作报告在“大力推进现代化产业体系建设，加快发展新质生产力”章节，提出“加快前沿新兴氢能、新材料、创新药等产业发展”。创新药是新质生产力的重要赛道，十年前出发的伯瑞替尼，在2024年撞线终点。

“这是我国在脑胶质瘤MET靶向治疗领域首个获批的小分子靶向药物”，北京市卫生健康委副主任李昂在日前举行的2024中关村论坛上如此评价。2018年，伯瑞替尼Ⅰ期临床研究结果在国际顶级期刊CELL杂志发表，“ZM融合基因”阳性的复发高级别脑胶质瘤患者的疾病控制率达到66.7%。该项成果备受关注，为精准诊疗脑胶质瘤开拓了思路。

伯瑞替尼Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床研究结果显示，相较于替莫唑胺剂量密度方案或顺铂联合依托泊苷方案，伯瑞替尼单药方案的中位总生存时间为6.31个月，对照组为3.38个月，降低了48%的死亡风险，可显著改善患者生存。

基于临床数据表现及良好耐受性，伯瑞替尼跻身《中国肿瘤整合诊治指南——脑胶质瘤》《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识(第二版)》等指南共识，成为脑胶质瘤精准治疗标杆。

不论临床专家还是业界投资人，讨论到伯瑞替尼几乎离不开的一个词便是“转化医学”。石和鹏认为，这是一款由中国临床专家发现致病基因，并由中国创新药企业负责转化的典型基础科研转化案例。“我们要打造的是脑胶质瘤的First-in-class产品。”经过十年漫长磨砺，伯瑞替尼终于成为新质生产力的“优等生”。

这一过程中，鞍石生物始终坚持着三个原则：一是能否真正解决临床需求，二是靶点是否得到充分验证，三是小分子的成药性。“比起讲故事，我们更看重帮助患者。”鞍石生物坚定地选择了一条难而正确的路，将伯瑞替尼的临床转化成果聚焦于脑胶质瘤这一全球最难治且只有较少研发者参与的适应症上。

登顶高峰之后，便能看得更远，江涛院士与鞍石生物科技两个团队也开始了下一段征程。“我们在MET异常的脑肿瘤领域，要增加更多的适应症，能惠及更多的人群。”石和鹏透露：“在其他基因异常的领域，我们也在和江涛院士团队共同探讨，复制合作的成功经验，造福更多患者。”

石和鹏表示，生物医药是大兴区三个千亿级产业集群之一，产业政策优势明显，上下游产业生态齐备，一批高端人才在此集聚。鞍石生物科技在大兴的发展前景光明，将笃定原创新药研发赛道，持续发展新质生产力。

记者：杨理光 张冕群

编辑：刘洋

监审：赵亮