血脑屏障横亘于血液与大脑之间

严格调控物质通行

将绝大多数药物拒之门外

这也成为脑神经疾病新药研发面临的

主要瓶颈之一

许多在实验室中表现优异的候选药物

因无法有效透过血脑屏障

在临床试验阶段止步不前

清华大学生物医学工程学院

张明君教授团队和

首都医科大学附属北京天坛医院

王伊龙教授团队联合攻关

另辟蹊径

不走血管内部，绕过血脑屏障

利用纳米颗粒“劫持”颅骨骨髓免疫细胞

借助其在颅骨-大脑之间的天然迁移通路

将药物精准递送至脑卒中病灶

相关研究成果于北京时间1月16日

以《纳米颗粒劫持颅骨骨髓免疫细胞用于CNS药物递送和卒中治疗》

（Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy）为题

在线发表于《细胞》（Cell）

Cell 网站论文截图

突破血脑屏障

让药物直达病灶

近年来研究发现，颅骨内的骨髓并非“静止结构”，而是通过一系列微小通道与脑膜相连。这条天然迁移通路能让免疫细胞在生理或病理状态下绕开血脑屏障，快速、定向进入脑内病灶，为中枢神经系统药物递送及物料流脑机接口交互，打开了全新的想象空间。

基于这一发现，研究团队采用颅骨骨髓微创注射方式，将白蛋白纳米颗粒直接送入颅骨骨髓腔内。实验结果显示，这些纳米颗粒可被颅骨骨髓免疫细胞高效摄取，形成“颅骨免疫细胞微纳机器人”。团队成员介绍道：“这并非传统意义上的‘机器人’，而是吞噬纳米颗粒后的免疫细胞。纳米颗粒本身没有靶向效果，被细胞吞噬后，就会被带着前往需要的地方，执行精确的药物递送。该给药方式体内系统暴露极低，纳米颗粒几乎不进入外周血液和主要脏器，也不会影响免疫细胞活力，具备良好的生物安全性。”

经颅注射纳米颗粒在体构建“颅骨免疫细胞机器人”

借助组织透明化和三维成像技术，团队清晰观察到颅骨免疫细胞微纳机器人沿“颅骨-脑膜微通道”从颅骨骨髓向中枢神经系统迁移的完整过程。正常状态下，仅有少量颅骨免疫细胞微纳机器人通过该通道；脑卒中发生后，迁移显著增强，并在脑膜、脑卒中病灶区高度富集。

在急性缺血性脑卒中小鼠模型中，即便给药剂量仅为传统静脉注射的1/15，经颅骨骨髓给药方式仍能显著减小脑梗死体积、缓解脑水肿，并明显改善神经功能。

颅骨骨髓免疫细胞递送纳米颗粒至脑实质病灶

长期观察显示，该策略不仅能改善急性期损伤，还能在28天内持续减轻脑萎缩、保护脑结构，提高动物存活率，并改善学习、记忆和运动能力。

经颅骨骨髓免疫细胞给药方法缓解急性缺血性脑卒中

初步临床研究验证

安全、可行

在动物实验基础上，团队首次开展了人体探索性临床研究（SOLUTION 试验），纳入20例恶性脑中动脉梗死患者。结果显示，经颅骨骨髓给药的流程清晰、手术耐受性良好，随访期间未观察到与给药相关的严重不良事件，且在神经功能恢复方面呈现出积极趋势，为该策略的临床转化提供了初步依据。

研究借助微纳机器人思想，系统地揭示并验证了通过高效摄取颅骨来源免疫细胞，经颅骨骨髓免疫通路实现中枢神经系统递送的可行性，为长期困扰神经疾病药物治疗的血脑屏障难题提供了新的解决思路。

团队认为，未来这一通路并不局限于药物递送。作为一条微创、高效、直达大脑的生物物料传输通道，其有望与脑机接口技术深度融合，发展为同时承载“物料流、能量流、信息流”的多方位脑机交互接口，从而打通大脑与人工系统之间由于生物进化保护一直存在的物料交换与信息交互屏障，特别是借助微纳机器人实现基于脑神经信号反馈的药物闭环、按需递送，为探索全方位脑机智能融合研究提供新思路。

本研究获得国家自然科学基金委、国家重点研发计划“智能机器人”重点专项及京津冀颠覆性技术重点专项等基金的资助。清华大学生物医学工程学院张明君教授、首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授为论文共同通讯作者。清华大学生物医学工程学院博士后（2025届博士毕业生）高喜泽、国家神经系统疾病临床医学研究中心研究员刘向荣、北京天坛医院博士生王楠星为共同第一作者。西北工业大学孙乐明副教授团队和北京大学卢萌研究员团队对本研究有直接贡献。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01421-7